Интерфероны

Интерфероны были первыми лекарственными агентами, которые оказали тормозящее влияние на развитие патологи­ческого процесса при PC.

Интерфероны - это естественные белки человека, кото­рые делятся на 2 типа: первый тип включает интерферон-альфа и интерферон-бета. Ко второму типу относится интерферон-гамма. Оба типа интерферонов обладают антивирус­ной активностью, различаются по типам рецепторов и вы­полняемым функциям. Все три вида человеческих интерфе­ронов (альфа, бета, гамма) были клонированы путем техно­логии рекомбинантной ДНК. Полученные при этом препа­раты прошли тщательные клинические испытания при PC.

Следует отметить, что интерес к интерферонам в лече­нии PC впервые появился в 1970-х годах и основывался на двух до сих пор не доказанных положениях: во-первых, PC вызывается персистирующей вирусной инфекцией, на кото­рую можно воздействовать интерферонами, и, во-вторых, продукция интерферонов при PC снижена.

Не менее важными оказались противовоспалительный, антипролиферативный и иммуномодулирующий эффекты. Эти свойства интерферонов определили их более широкое применение в медицине, в частности в онкологии. Наиболее важными для PC является иммуномодулирующая и противо­вирусная активность интерферонов. Интерфероны оказывают неспецифическое действие при PC и являются препаратами организменного уровня, что, в частности, отражает и спектр их побочных эффектов. Точный механизм действия интерфе­ронов при PC неизвестен. Вместе с тем считается, что, напри­мер, интерферон-бета угнетает продукцию провоспалительных цитокинов - ИФН-у, ФНО-а, замедляет пролиферацию Т-клеток, активирует функцию Т-лимфоцитов-супрессоров, угнетает продукцию вирусных белков, стимулирует выработ­ку противовоспалительных цитокинов - ИЛ-10 и трансфор­мирующего фактора роста бета-1.

  Напротив, интерферон-гамма относится к провоспалительным цитокинам и стимулирует активность патологичес­кого процесса при PC. Он присутствует в активных бляшках и усиливает экспрессию антигенов HLA как на астроцитах, так и на микроглии. Он обнаруживается в цереброспинальной жидкости больных PC в состоянии обострения, наряду с ФНО-а, продукцию которого он стимулирует. Он активи­рует макрофаги и молекулы адгезии на эндотелии сосудов, относящихся к системе гематоэнцефалического барьера. Все эти механизмы имеют важное патогенетическое значение при PC.

Клинический опыт применения интерферонов показал, что ИФН-у ускоряет развитие патологического процесса при PC, а ИФН-b подавляет его.

Способность интерферонов I типа тормозить продукцию ИФН-у и ФНО-а, а также стимулировать функцию Т-супрессоров, которая, как известно, подавлена при PC, возможно, играет основную роль в лечении этого заболевания.

Препараты интерферона-бета подразделяются на интерфероны-бета-la (Ребиф, Арес-Сероно, Швейцария; Авонекс, Биоген, США) и интерферон-бета-1(3 (Бетаферон, Шеринг АГ, Германия). Интерфероны-бета-la получают путем ре-комбинантного синтеза на основе ДНК человека на яичнико­вых клетках китайских хомячков, а интерферон-бета-1(3 на той же основе синтезируется бактериями Е. coil. Они сход­ны по своей клинической эффективности и профилю побоч­ных эффектов. Однако переносимость интерферонов-бета-la несколько выше, по-видимому, в связи с тем, что они син­тезируются клетками млекопитающих.

Интерфероны-бета прошли все стадии международных клинических испытаний и являются в настоящее время од­ними из средств для долгосрочной терапии PC.

В медицинских центрах США и Канады (2FNB Multiple Sclerosis Study Group 1996) в 1988 г. были начаты, а в 1993 г. завершены клинические испытания III фазы препарата Бетаферона при ремиттирующей форме PC. Было показано, что Бетаферон в дозе 8 млн. ME, вводимой через день под­кожно, достоверно, примерно на 30%, снижает частоту обо­стрении и на 50% - частоту умеренных и выраженных обострений. Эти данные были подтверждены с помощью МРТ, показавшей снижение числа новых и увеличившихся очагов на 50%. В группе из 52 больных, которым проводили МРТ каждые 6 недель, частота возникновения новых очагов сни­зилась до 70% , достоверно уменьшилась общая площадь по­ражения на МРТ. Следует отметить, что эти результаты со­хранялись в течение 5 лет наблюдений.

В России Бетаферон зарегистрирован в 1996 году. Установлены следующие противопоказания для исполь­зования Бетаферона:

• - сопутствующие заболевания, сопровождающиеся негативизмом или снижающие продолжительность жизни, в том числе в случае депрессивных расстройств и суицидальных мыслей, декомпенсированных заболеваний печени;
• - беременность или лактация;
• - повышенная чувствительность к интерферону-бета или человеческому альбумину;
• - лечение противоэпилептическими препаратами. Дан­ное противопоказание обусловлено конкуренцией между Бе-тафероном и этой группой препаратов за ферменты печени, что может повысить токсичность каждого из препаратов.

Рекомендуемая доза Бетаферона - 8 ММЕ для подкож­ного введения через день, длительно (годами). Лечение це­лесообразно начинать в стационаре, прежде всего для опре­деления переносимости препарата, в последующем - амбулаторно (самостоятельно), но при этом необходимо помнить о правилах асептики и антисептики. Введение препарата должно проводиться в определенные области, осуществляя постоянную ротацию мест инъекций. Не допускается введе­ние препарата в один и тот же участок кожи чаще одного раза в неделю. Больного должен периодически наблюдать невролог - раз в 3 месяца, осматривая пациента. После каждого года лечения желательно проведение МРТ-исследования.

При неэффективности лечения, т.е. при неуклонном прогрессировании инвалидизации в течение 6 месяцев или при проведении не менее трех курсов кортикостероидных гормонов или АКТГ в течение года, несмотря на лечение Бетафероном, препарат отменяется. Лечение прерывается также в случаях возникновения не купирующихся депрес­сии и суицидальных наклонностях, несоблюдении лечебно­го протокола, при выраженных побочных явлениях и при планировании или наличии беременности.

Не разрешенной до сих пор проблемой является образо­вание нейтрализующих антител к Бетаферону. Нейтрализу­ющие антитела развивались в течение первого года у 35% больных, леченых Бетафероном в дозе 8 ММЕ [IFNB Multiple Sclerosis Study Group and UBC MS/MRI Analysis Group, 1996]. К концу третьего года у 38% из оставшихся пациентов (у 34 из 89) также определялись нейтрализующие антитела. Следует отметить, что у всех больных, у которых отмечалось снижение эффекта от лечения, определялись нейтрализующие антитела к Бетаферону. Однако не у всех имевших эти антитела больных отмечалось снижение эф­фекта. Следует отметить, что возникновение антител не за­висело от применяемой дозы препарата. Необходимы даль­нейшие тщательные исследования данного вопроса, по­скольку требует выяснения проблема возможного возникно­вения перекрестной реактивности нейтрализующих антител к рекомбинантному интерферону-бета с эндогенным интерфероном-бета, что снизит его физиологическую.

Опыт применения Бетаферона дает основание говорить о его определенной эффективности при ремиттирующей форме PC. В случаях же вторично-прогредиентной формы PC эффект препарата был менее определенным, возможно, в связи с недостаточным числом наблюдений.

Исследование препарата Ребифа (интерферона-бета-la) в третьей фазе международных клинических испытаний про­ходило в 22 медицинских центрах в 9 странах мира с учас­тием 560 больных PC [PRISMS, 1998]. Исследовались 2 до­зы препарата - 6 млн. ME (22 мкг) и 12 млн. ME (44 мкг), вводимые подкожно через день. В результате было показано достоверное снижение частоты обострении на 32% после 2 лет лечения, увеличение процента больных без обострении, уменьшение числа умеренных и тяжелых обострении. Сни­зилось на 67-78% среднее число активных очагов на каждо­го пациента на одно МРТ-сканирование и общая распростра­ненность очагов поражения на МРТ через 2 года. Также бы­ло продемонстрировано снижение степени накопления инва­лидности.

Препарат Ребиф применяется в дозе 6 ММЕ подкожно че­рез день. Профиль безопасности Ребифа сходен с профилем безопасности Бетаферона, однако, частота и степень выражен­ности побочных эффектов в первом случае несколько ниже.

Препарат Ребиф был зарегистрирован в России в 1999 г.

Аналогичные результаты показали и исследования пре­парата Авонекса в США: частота обострении PC снижалась примерно на 30%, отмечалось положительное влияние на степень инвалидизации. Авонекс не зарегистрирован в России к насто­ящему времени. Доза его и способ введения отличаются от других интерферонов-бета. Он вводится внутримышечно 1 раз в неделю в дозе 6 млн. ME (30 мкг).

Клинические исследования ИФН-альфа были предпри­няты как при ремиттирующей (4 испытания), так и при прогредиентной (2 испытания) формах PC. Эти исследования имели различную постановку, поэтому результаты, получен­ные в более ранних исследованиях, были неоднозначными. Вместе с тем в последних исследованиях, подтвержденных МРТ головного мозга, результаты использования ИФН-аль­фа оказались положительными. Бы­ло доказано, что рекомбинантный ИФН-альфа-2а в дозе 9 млн. ME, вводимый через день, достоверно снижает частоту и выраженность обострении PC у больных с ремиттирующей формой заболевания. Эти результаты были подтверждены достоверным снижением активных очагов на МРТ головно­го мозга у больных, получавших ИФН-альфа. На основе проведенных исследований авторы пришли к выводу, что ИФН-альфа имеет перспективу в лечении PC, однако, при соблюдении ряда условий: клинический эффект доказан лишь при ремиттирующей форме заболевания, более оправ­дано применение очищенных рекомбинантных форм препа­ратов ИФН-альфа в адекватной дозе и по адекватной схеме - 9 млн. ME через день в течение длительного времени.

Вопрос об образовании антител к ИФН-альфа при PC ос­тается открытым, так как специального долгосрочного ис­следования не проводилось, а в тех работах, где имеются ре­зультаты по этому вопросу, продолжительность наблюдений недостаточна и составляет 6 месяцев. Однако имеются дан­ные, что у больных с онкологическими заболеваниями, ко­торые длительно получали ИФН-альфа, вырабатывались ан-титиреоидные антитела, которые ассоциировались со сниже­нием функции щитовидной железы. Не исключено, что данная проблема может возник­нуть и у больных PC, длительно получающих лечение ИФН-альфа. Имеющиеся иммунологические исследования при ле­чении ИФН-альфа недостаточны и требуют дальнейшей раз­работки.

Следует отметить, что имеются данные об усилении ак­тивности патологического процесса при PC после отмены интерферонов-альфа.